微生物ペプチドが腫瘍を活性化する

Nature volume 617、pages 807–817 (2023)この記事を引用

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83 オルトメトリック

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微生物は人体の数多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしており、最近では免疫チェックポイント阻害剤に対する反応を変化させることが示されています1,2。 ここで我々は、微生物の役割と、神経膠芽腫に対する免疫反応性における微生物の潜在的な役割に取り組むことを目的としています。 我々は、神経膠芽腫組織と腫瘍細胞株の両方の HLA 分子が細菌特異的なペプチドを提示することを実証します。 この発見は、腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) が腫瘍由来の細菌ペプチドを認識するかどうかを調べることを我々に促しました。 HLA クラス II 分子から溶出された細菌ペプチドは、非常に弱いとはいえ、TIL によって認識されます。 偏りのない抗原発見アプローチを使用して、TIL CD4+ T 細胞クローンの特異性を調べることにより、このクローンが病原性細菌、共生腸内細菌叢、さらには神経膠芽腫関連腫瘍抗原に由来する広範囲のペプチドを認識することを示しました。 これらのペプチドは、バルク TIL および末梢血記憶細胞に対しても強力に刺激し、これらの細胞は腫瘍由来の標的ペプチドに応答します。 私たちのデータは、細菌性病原体と細菌性腸内微生物叢が腫瘍抗原の特異的な免疫認識にどのように関与できるかを示唆しています。 TIL の微生物標的抗原を公平に同定することは、将来の個別化された腫瘍ワクチン接種アプローチに有望です。

がんの治療には、手術、放射線療法、化学療法という 3 つの古典的な「柱」が含まれます。 がん免疫療法では、4 番目の柱が登場しました3。 免疫チェックポイント阻害の導入により、いくつかのがんの生存率が向上し、免疫エフェクター機構の解放により腫瘍細胞の除去が可能であることが実証されました4。 並行して、さらに一歩進んで、患者に腫瘍ネオアンチゲンをワクチン接種して、腫瘍に対する効果的な免疫応答を開始する腫瘍特異的 T 細胞を誘導するための多くのアプローチが検討されています 5。 いくつかの証拠は、特に多数の突然変異と強力な免疫細胞浸潤を伴う「ホット」腫瘍において、腫瘍ワクチン接種が実現可能であることを示しています6,7。 しかし、自己抗原に対する反応性を持つ T 細胞は胸腺中枢寛容によって排除されるため、多くの腫瘍抗原の免疫原性が比較的低く、変異していなければ強力な抗腫瘍応答を誘発しないなど、依然として多くのハードルを克服する必要があります 8。 したがって、抗原が T 細胞にとって異物に見えるほど、強力な免疫反応を誘導する可能性が高くなります。 これと一致して、細菌9またはウイルス病原体10の感染中に腫瘍が大幅に縮小するか消失した患者に関する報告は、おそらく腫瘍に対するT細胞の交差反応によって、病原体に対する防御免疫反応も腫瘍を標的にする可能性があることを示している。由来抗原および病原体由来抗原11． この考えを裏付けるように、いくつかの研究では、特定の腸内細菌の存在下で免疫チェックポイント阻害剤に対する反応が改善されることが実証されています1,2。 バクテロイデス フラジリス特異的 T 細胞を無菌マウスに養子移入すると、抗 CTLA4 に対する応答が回復しました (参考文献 2)。 実際、抗腫瘍応答は、共生細菌と腫瘍抗原の間の交差反応によって誘発される可能性があります 12。 さらに、CD8+ T 細胞は、分子模倣によって Enterococcus hirae バクテリオファージ由来のペプチドと腫瘍抗原を相互認識できます 13。 膀胱がんの承認された治療法の 1 つである、マイコバクテリウム ボビス株のカルメット ゲリン桿菌の抽出物を膀胱に局所注入すると、腫瘍に対するヘルパー 1 (TH1) CD4+ T 細胞応答を誘導し、長期間効果を発揮することが示されています。マウスにおける保護14、15。 抗腫瘍反応の促進における CD4+ T 細胞の重要性は、黒色腫由来のネオエピトープが CD4+ T 細胞によって認識され 16、黒色腫および神経膠芽腫におけるネオアンチゲンワクチン接種が主に CD4+ T 細胞を活性化することを示すことによって強調されています 17、18、19。